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                                脂質體輔料·天然磷脂(一)

                                時間:2020-07-09 01:04:25  



                                導讀:

                                之前設備篇(點擊可閱)討論的脂質體設備國產化面臨的問題,在脂質體的核心輔料——“磷脂”中,也同樣存在。近年來,國產磷脂的市場占有率有一定提升,NMPA相關備案號也越來越豐富,但不論是天然磷脂還是合成磷脂,國產產品在對部分藥品核心進口輔料的替代上,仍存在不小困難。與其他國產藥品中的遭遇一致,核心輔料全面國產化之路任重而道遠。

                                磷脂通常分為天然磷脂合成磷脂兩類。在藥劑學基礎研究和藥品生產中,天然磷脂與合成磷脂因明顯的性質差異而應用場景差別較大。簡單來看,天然磷脂多用于脂肪乳,合成磷脂多用于脂質體。

                                在輔料篇的天然磷脂部分,我們將簡述天然磷脂的藥劑學應用及其生產工藝、大豆磷脂(SPC)和蛋黃卵磷脂(EPC)的差別、產業化案例介紹與相關建議等內容。


                                一、天然磷脂的應用

                                在藥劑學上,藥用輔料級天然磷脂主要是大豆來源的大豆磷脂和雞蛋來源的蛋黃卵磷脂。

                                1960s,脂肪乳由費森尤斯·卡比基于蛋黃卵磷脂開發上市,此后天然磷脂成為開發脂肪乳藥品的必需輔料,大量應用在如丙泊酚注射液、氟比洛芬酯注射液、前列地爾注射液、中長鏈脂肪乳注射液、康萊特(薏苡仁)注射液等藥品中。作為對比,迄今也只有極少數脂質體藥品處方中的核心輔料選擇天然磷脂(Myocet,歐洲;力撲素,中國)。不過,由于天然磷脂富含構建磷脂雙分子層的關鍵組分磷脂酰膽堿(PC),且使用成本相對較低,因而在有關脂質體的研究型文章中,天然磷脂的使用仍非常普遍。

                                天然磷脂在脂肪乳和脂質體中應用情況的這種差別,一定程度上可歸因于磷脂在這兩種制劑中起的作用不同。

                                在脂肪乳中,磷脂是穩定油水界面的關鍵乳化劑,它的乳化能力對制劑的穩定性至關重要。通常而言,隨著天然磷脂中PC組分含量的提高,磷脂整體的乳化能力逐步變差,比如前列地爾注射液所使用的蛋黃卵磷脂,PC含量遠高于其他脂肪乳制劑中使用的蛋黃卵磷脂(80%PC),使用中明顯發現前者的乳化能力遠低于后者??芍字瑑炐闳榛芰Φ膶崿F,是混合組分“合力”的結果。PC與磷脂酰膽堿(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰絲氨酸(PS)、膽固醇(CHO)等不同組分適宜的比例組成,對脂肪乳終產品的品質非常關鍵。

                                在脂質體中,磷脂是構成雙分子層的重要材料,自組裝過程是否能順利形成穩定的雙分子層結構對制劑意義重大。一些情況下,如在脂溶性藥物制備的脂質體中,藥物還將分布在磷脂雙分子層上。制備脂質體的天然磷脂,通常PC含量越高越好。但單純提高天然磷脂PC含量,并不能滿足日漸增多的各類脂質體的開發需求。(脂質體大量使用合成磷脂的原因,我們將在“合成磷脂”篇討論。)


                                二、天然磷脂的提取

                                磷脂是兩親性物質,不溶于水,在部分有機溶劑中的溶解性也不好。同時,磷脂種類繁多,不同種類的磷脂,極性也有差異?;谝陨咸匦?,可以使用適宜的有機溶劑將磷脂從原料中提取出來,純化后達到藥用磷脂要求。

                                有機溶劑提取磷脂的工藝,最早可以追溯到Folch和Bligh & Dyer在1950s先后發表的“A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues” (1957)和“A rapid method of total lipid extraction and purification” (1959),這兩篇文章提出的溶劑體系和工藝,為工業化提取天然磷脂提供了重要參考。

                                當前,藥用天然磷脂的生產工藝,以有機溶劑萃取、純化為主。工藝中常用的有機溶劑有乙醇和丙酮。一部分廠家在純化環節會采用柱層析技術。在具體實施工藝上,不同廠家的工藝及終產品質量標準、品質均有所不同。PC含量越高,磷脂顏色越淡,性狀越接近固體(粉末/顆粒)。以下是某廠家SPC提取工藝簡圖及不同PC含量的SPC外觀,以資參考。

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